Metanálise de desfechos do tipo tempo para evento
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Pacheco RL, Martimbianco ALC, Riera, R. Interpretação de resultados de estudos clínicos e sínteses de evidências. 2022. Disponível em: www.nepsbeats.com.
Metanálise de variáveis de tempo para evento
Uma revisão sistemática fictícia avaliou a efetividade da radioterapia após cirurgia em mulheres com câncer de mama.
P: Mulheres com câncer de mama
I: Radioterapia + cirurgia
C: Cirurgia
O: Sobrevida global e sobrevida livre de progressão.A hipótese principal é a de que a radioterapia aumenta a sobrevida global e a sobrevida livre de progressão. Após busca ampla e sensível da literatura e um rigoroso processo de seleção, três ensaios clínicos randomizados com baixo risco de viés foram incluídos (Tabela 1).
Tabela 1. Resultados, por desfecho, dos estudos incluídos.
Após análise das características metodológicas e clínicas (diversidade), os autores concluíram que era possível realizar uma síntese quantitativa dos três estudos.
Importante pontuar que, em metanálises de desfechos do tipo tempo para evento, os critérios para avaliar a presença de diversidade são mais complexos do que aqueles utilizados em metanálise de desfecho dictotômicos ou contínuos. Esta complexidade ocorre, por exemplo, porque: (1) os estudos podem relatar hazard ratios considerando diferentes modelos de regressão; (2) os hazard ratios podem ou não estar ajustados para algumas variáveis; (3) o tempo de seguimento dos estudos raramente é o mesmo. Geralmente, quando o princípio da proporcionalidade de hazard ratios se aplica aos estudos incluídos, é possível, em teoria, metanalisar os estudos com diferentes tempos de seguimento e calcular os efeitos absolutos em diferentes momentos do tempo (como 6, 12, 24 meses).
Os autores desta revisão sistemática julgaram os estudos suficientemente homogêneos (baixa diversidade) e realizaram as metanálises apresentadas na Figura 1 e na Figura 2.
Figura 1. Sobrevida global
Figura 2. Sobrevida livre de progressão
Por meio da inspeção visual e pelo valor do I² é possível observar que existe grande homogeneidade nas análises dos desfechos. O resultado mostra que o uso da intervenção é compatível com:
- uma redução de 12 a 30% do risco de progressão da doença.
- uma redução de 28% a um aumento de 6% no risco de morte.
Portanto, apesar de estarmos confiantes de que existe um aumento de sobrevida livre de progressão, com os dados disponíveis, ainda não é possível afastar com segurança um efeito nulo ou um pequeno aumento de mortalidade com ao uso da intervenção.
É possível calcular o efeito absoluto como descrito anteriormente (i) a partir do risco absoluto basal da curva de sobrevida do ensaio clínico randomizado com maior poder, ou ainda (ii) utilizar uma média de sobrevida dos estudos considerados.
Metanálise em rede
Considere um seguinte cenário fictício (todas as estimativas abaixo são ilustrativas e não baseadas em ECR reais) no qual existem três intervenções propostas para tratamento de câncer de próstata não metastático e resistente à castração: - Apalutamida - Darolutamida - Enzalutamida
Idealmente, precisaríamos de ensaios clínicos randomizados comparando a sobrevida global das três intervenções, duas a duas. No entanto, após realizar uma revisão sistemática da literatura, foram identificados apenas os ensaios clínicos apresentados na Figura 3.
Figura 3. Network plot
O network plot (também conhecido como network map) está representando as comparações disponíveis: - 1 ECR de apalutamida versus placebo - 1 ECR de enzalutamida versus placebo - 1 ECR de enzalutamida versus apalutamida - 2 ECR de darolutamida versus placebo (indicado pela linha mais espessa na Figura).
Existem diversos tipos de redes, inclusive estruturas complexas com múltiplas comparações e neste caso temos uma rede de evidências com uma alça fechada.
A Figura 4 apresenta o resultado das estimativas de hazard ratio da metanálise em rede. É possível estimar o efeito comparativo da darolutamida versus apalutamida e versus enzalutamida, apesar de não existirem comparações diretas entre estas intervenções.
Figura 4. Estimativas de efeito para cada comparação considerada na metanálise em rede.
Observa-se que o gráfico gerado no STATA não é muito customizável. De fato, como uma metanálise em rede possui muitos intervalos de confiança, os resultados são frequentemente apresentados em tabelas (Tabela 1) ou mmatrizes de resultados (ver atividade complementar).
Tabela 1. Estimativa dos efeitos da intervenção a partir da metanálise em rede
| Comparação | Hazard ratio | 95% CI |
|---|---|---|
| Apalutamida vs placebo | 2.24 | 1.53 a 3.30 |
| Darolutamida vs placebo | 0.99 | 0.57 a 1.73 |
| Enzalutamida vs placebo | 0.61 | 0.47 a 0.80 |
| Darolutamida vs apalutamida | 0.44 | 0.23 a 0.87 |
| Enzalutamida vs apalutamida | 0.27 | 0.20 a 0.37 |
| Enzalutamida vs doralutamida | 0.61 | 0.33 a 1.14 |
Os resultado de uma metanálise em rede podem também ser apresentados por meio de um ranqueamento das intervenções. A Figura 5 apresenta o ranking (rankogram) da análise apresentada.
Figura 5. Ranking da metanálise apresentada
A inspeção do ranking mostra que a intervenção com maior probabilidade de ser a mais efetiva é a enzalutamida e que a apalutamida é a pior escolha. No entanto, ainda há dúvidas sobre quais seriam a segunda e a teceira mais efetivas, pois tanto o placebo como a darolutamida compartilham o mesmo ranking comparativo.
Os seguintes dados frequentemente são apresentados juntamente com o ranking:
------------------------------------------------------------------
study and | Treatment
Rank | Placebo Apalutamida Doralutamida Enzalutamida
----------+-------------------------------------------------------
1 |
Best | 0.0 0.0 5.9 94.1
2nd | 48.9 0.0 45.2 5.9
3rd | 51.1 0.9 48.0 0.0
Worst | 0.0 99.1 0.9 0.0
MEAN RANK | 2.5 4.0 2.4 1.1
SUCRA | 0.5 0.0 0.5 1.0
------------------------------------------------------------------Também é possível apresentar um ranking cumulativo (Figura 6), que apresenta uma interpretação e uma conclusão similares. A vantagem do ranking cumulativo é o cáclulo do SUCRA, uma medida que permite o ranking das probabilidades de efetividade e por consequência, o ranking das intervenções.
Figura 6. Ranking cumulativo da metanálise apresentada
Atenção: todas as estimativas discutidas neste estudo de caso são ilustrativas e não baseadas em ECR reais!!!