Medidas de efeito absoluto

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Pacheco RL, Martimbianco ALC, Riera, R. Interpretação de resultados de estudos clínicos e sínteses de evidências. 2022. Disponível em: www.nepsbeats.com.

Considere um ensaio clínico randomizado que possui o seguinte PICO:

P: Pessoas com Covid-19 grave

I: Dexametasona

C: Placebo

O: Mortalidade em 28 dias

A hipótese principal do estudo é a de que a dexametasona reduz a mortalidade de pessoas com Covid-19 em 28 dias, podendo ser utilizada no tratamento de pacientes graves.

. tabulate died group

           |         group
      died |   Placebo  Intervent |     Total
-----------+----------------------+----------
     Alive |       100        150 |       250 
      Dead |       100         50 |       150 
-----------+----------------------+----------
     Total |       200        200 |       400

Dos 200 participantes que receberam placebo, 100 morreram no dia 28. No grupo intervenção, 50 morreram. As medidas de efeito relativo calculadas foram:

Risco relativo = 0.5; IC95% = 0.38 a 0.66; p = 0.0000. Os resultados indicam que o uso da dexametasona é compatível com uma redução do risco de morte de 44% a 62%.
Odds ratio = 0.33; IC95% = 0.22 a 0.51; p = 0.0000. Os resultados indicam que o uso da dexametasona é compatível com uma redução do odds de morte de 49% a 78%.

Além das medidas de tamanho de efeito relativo (risco relativo / odds ratio), há medidas de tamanho de efeito absoluto, como a diferença de risco. No caso, teríamos 25% (risco absoluto no grupo intervenção) – 50% (risco absoluto no grupo placebo). Ou seja, uma diferença de risco = - 25% (redução de 25% no risco absoluto com o uso da intervenção).

Outra medida frequentemente utilizada é o Número Necessário para Tratar (NNT), definido como 1 / Diferença de Risco. Neste caso, 1 / (25/100) = 25/100 = 4. Um NNT de 4 significa que, ao se tratar 4 pacientes com a intervenção, espera-se evitar uma morte a mais no período de 28 dias.

O pacote do STATA abs_eff, desenvolvido pela nossa equipe, consegue calcular de modo imediato o efeito absoluto com base em medidas de tamanho de efeito relativa (risco relativo e odds ratio).

. abseff rr 0.5 0.38 0.66 50 100
Base 1000
The risk with control group is 500 per 1000.
The anticipated absolute effects is 250 per 1000 (95% CI = 190 to 330).
The absolute risk difference is -250 per 1000 (95% CI = -310 to -170).
 
Base 100
The risk with control group is 50 per 100.
The anticipated absolute effects is 25 per 100 (95% CI = 19 to 33).
The absolute risk difference is -25 per 100 (95% CI = -31 to -17).

A primeira linha indica o risco basal (risco no grupo controle) transformado na base 1000 ou 100. Neste caso, ele equivale aos 50%.

A segunda linha indica o risco absoluto no grupo intervenção. No caso, é esperado que a cada 1000 pacientes tratados, 250 morram em 28 dias (ou, a cada 100 pacientes tratados, 25 morram em 28 dias).

A terceira linha indica a diferença do risco absoluto entre o grupo controle e intervenção. No caso, 250 – 500 = - 250. Ou seja, espera-se, que em cada 1000 pacientes, 250 menos pacientes tenham morrido em 28 dias com o grupo intervenção. O intervalo de confiança mostra que a diferença de risco é compatível com redução de 170 a 310 mortes em até 28 dias a cada 1000 pacientes tratados. Ou seja, um efeito expressivo!

Podemos calcular o NNT (1/DR) com esses dados também. No caso, seria = 1 / (250 / 1000) = 1000 / 250 = 4. Ou seja, mesmo resultado já calculado anteriormente!

Cálculo de análise de efeito absoluto derivados de hazard ratios

Analisaremos os resultados de um ensaio clínico que tem o seguinte PICO:

P: Pessoas com carcinoma colorretal metastático

I: Imunoterapia + quimioterapia convencional

C: Placebo + quimioterapia convencional

O: Sobrevida global

A hipótese principal do estudo é a de que a imunoterapia aumenta a sobrevida de pacientes com carcinoma colorretal metastático. O estudo recrutou um total de 48 pacientes (20 no grupo placebo e 28 no grupo intervenção).

A curva de sobrevida está apresentada na figura 1.

Figura 1. Curva de Kaplan-Meier

A regressão de Cox teve o segundo resultado:

Hazard ratio = 0.13; IC 95% = 0.06 a 0.31; p = 0.000).

O intervalo de confiança mostra que o efeito da intervenção na população é compatível com uma redução de 69% a 94% da mortalidade ao longo do tempo. Ou seja, mesmo no cenário mais conservador, o efeito esperado da intervenção é muito importante.

No entanto, como podemos traduzir o benefício do hazard ratio em termos absolutos?

Utilizaremos o pacote do Stata abs_eff para cálculo do efeito absoluto com base em medidas de tamanho de efeito relativas.

O primeiro passo é determinar o tempo de análise relevante. Como a mortalidade basal é crescente, o efeito absoluto de uma intervenção é variável ao longo do tempo. De fato, após um tempo muito longo, o efeito absoluto da intervenção será nulo pois todos os pacientes terão morrido.

Não existe regra consolidada, mas é preciso determinar um tempo para avaliação razoável.

No caso, determinaremos o efeito absoluto da intervenção em 12 meses.

O segundo passo é determinar a probabilidade basal de sobrevida (risco no grupo placebo/controle). Pode-se utilizar dados da literatura ou do próprio estudo. No caso, pela inspeção da figura 1, 25% dos pacientes estão vivos em 12 meses.

O terceiro passo é o cálculo dos valores absolutos. Para isso iremos utilizar o pacote abs_eff:

. abseff hrsurv 0.13 0.06 0.31 0.25
Base 1000
The proportion of patients free of event in a certain time-point with control group is 250 per 1000.
The anticipated absolute effects is 835 per 1000 (95% CI = 651 to 920).
The absolute risk difference is 585 per 1000 (95% CI = 401 to 670).
 
Base 100
The proportion of patients free of event in a certain time-point with control group is 25 per 100.
The anticipated absolute effects is 84 per 100 (95% CI = 65 to 92).
The absolute risk difference is 59 per 100 (95% CI = 40 to 67).
. 
end of do-file

O abseff utiliza o hazard ratio (IC 95%) e o risco basal (risco do grupo controle) para cálculo.

A primeira linha índica o risco basal transformado na base 1000 ou 100. Neste caso, ele equivale aos 25%.

A segunda linha indica o risco absoluto no grupo intervenção. No caso, é esperado que a cada 1000 pacientes tratados, 835 estejam vivos em 12 meses (ou, a cada 100 pacientes tratados, 84 estejam vivos em 12 meses).

A terceira linha indica a diferença do risco absoluto entre o grupo controle e intervenção. No caso, 835 – 250 = 585. Ou seja, espera-se, que em cada 1000 pacientes, 585 pacientes a mais estejam vivos em 12 meses com o grupo intervenção. O intervalo de confiança mostra que a diferença de risco é compatível com 401 a 670 pacientes. Ou seja, um efeito expressivo!

Com a diferença de risco, podemos calcular o NNT (1/DR). No caso, seria = 1 / (584 / 1000) = 1000 / 584 = 1.7. Ou seja, a cada 1.7 pacientes tratados, podemos esperar que um paciente a mais continue vivo em 12 meses.

O abs_eff também pode calcular a estimativa com base do número de pacientes que apresentaram o evento (no caso, morte) (figura 2).

Figura 2. Curva de Kaplan-Meier baseada na incidência de eventos

Aqui, utilizaremos o risco basal de o participante ter morrido em 12 meses. No caso, 75%.

. abseff hrevent 0.13 0.06 0.31 0.75
Base 1000
The risk of event in a certain time-point with control group is 750 per 1000.
The anticipated absolute effects is 165 per 1000 (95% CI = 80 to 349).
The absolute risk difference is -585 per 1000 (95% CI = -670 to -401).
 
Base 100
The risk of event in a certain time-point with control group is 75 per 100.
The anticipated absolute effects is 16 per 100 (95% CI = 8 to 35).
The absolute risk difference is -59 per 100 (95% CI = -67 to -40).

O risco de morte em 12 meses é de 750 em 1000 no grupo placebo. A mortalidade esperada com a intervenção é de 165 em 1000, o que indica uma redução de 585 mortes a cada 1000 pacientes tratados.

Em um estudo, é comum a utilização de mais de um tempo de avaliação para análise de efeito absoluto com a intervenção. Por exemplo, poder-se-ia calcular o efeito em 6, 12 e 24 meses com os dados do estudo.

--- title: "Medidas de efeito absoluto" author: RLP format: html: code-fold: true code-tools: true css: style.css editor_options: chunk_output_type: inline execute: warning: false --- **Como citar o conteúdo deste site** Pacheco RL, Martimbianco ALC, Riera, R. Interpretação de resultados de estudos clínicos e sínteses de evidências. 2022. Disponível em: www.nepsbeats.com. ------------------------------------------------------------------------ Considere um ensaio clínico randomizado que possui o seguinte PICO: ``` P: Pessoas com Covid-19 grave I: Dexametasona C: Placebo O: Mortalidade em 28 dias ``` A hipótese principal do estudo é a de que a dexametasona reduz a mortalidade de pessoas com Covid-19 em 28 dias, podendo ser utilizada no tratamento de pacientes graves. ``` . tabulate died group | group died | Placebo Intervent | Total -----------+----------------------+---------- Alive | 100 150 | 250 Dead | 100 50 | 150 -----------+----------------------+---------- Total | 200 200 | 400 ``` Dos 200 participantes que receberam placebo, 100 morreram no dia 28. No grupo intervenção, 50 morreram. As medidas de efeito relativo calculadas foram: - Risco relativo = 0.5; IC95% = 0.38 a 0.66; p = 0.0000. Os resultados indicam que o uso da dexametasona é compatível com uma redução do risco de morte de 44% a 62%. - *Odds ratio* = 0.33; IC95% = 0.22 a 0.51; p = 0.0000. Os resultados indicam que o uso da dexametasona é compatível com uma redução do *odds* de morte de 49% a 78%. Além das medidas de tamanho de efeito relativo (risco relativo / *odds ratio*), há medidas de tamanho de efeito absoluto, como a diferença de risco. No caso, teríamos 25% (risco absoluto no grupo intervenção) – 50% (risco absoluto no grupo placebo). Ou seja, uma diferença de risco = - 25% (redução de 25% no risco absoluto com o uso da intervenção). Outra medida frequentemente utilizada é o **Número Necessário para Tratar (NNT)**, definido como 1 / Diferença de Risco. Neste caso, 1 / (25/100) = 25/100 = 4. Um NNT de 4 significa que, ao se tratar 4 pacientes com a intervenção, espera-se evitar uma morte a mais no período de 28 dias. O pacote do STATA *abs_eff*, desenvolvido pela nossa equipe, consegue calcular de modo imediato o efeito absoluto com base em medidas de tamanho de efeito relativa (risco relativo e *odds ratio*). ``` . abseff rr 0.5 0.38 0.66 50 100 Base 1000 The risk with control group is 500 per 1000. The anticipated absolute effects is 250 per 1000 (95% CI = 190 to 330). The absolute risk difference is -250 per 1000 (95% CI = -310 to -170). Base 100 The risk with control group is 50 per 100. The anticipated absolute effects is 25 per 100 (95% CI = 19 to 33). The absolute risk difference is -25 per 100 (95% CI = -31 to -17). ``` A primeira linha indica o risco basal (risco no grupo controle) transformado na base 1000 ou 100. Neste caso, ele equivale aos 50%. A segunda linha indica o risco absoluto no grupo intervenção. No caso, é esperado que a cada 1000 pacientes tratados, 250 morram em 28 dias (ou, a cada 100 pacientes tratados, 25 morram em 28 dias). A terceira linha indica a diferença do risco absoluto entre o grupo controle e intervenção. No caso, 250 – 500 = - 250. Ou seja, espera-se, que em cada 1000 pacientes, 250 menos pacientes tenham morrido em 28 dias com o grupo intervenção. O intervalo de confiança mostra que a diferença de risco é compatível com redução de 170 a 310 mortes em até 28 dias a cada 1000 pacientes tratados. Ou seja, um efeito expressivo! Podemos calcular o NNT (1/DR) com esses dados também. No caso, seria = 1 / (250 / 1000) = 1000 / 250 = 4. Ou seja, mesmo resultado já calculado anteriormente! ***Cálculo de análise de efeito absoluto derivados de hazard ratios*** Analisaremos os resultados de um ensaio clínico que tem o seguinte PICO: ``` P: Pessoas com carcinoma colorretal metastático I: Imunoterapia + quimioterapia convencional C: Placebo + quimioterapia convencional O: Sobrevida global ``` A hipótese principal do estudo é a de que a imunoterapia aumenta a sobrevida de pacientes com carcinoma colorretal metastático. O estudo recrutou um total de 48 pacientes (20 no grupo placebo e 28 no grupo intervenção). A curva de sobrevida está apresentada na **figura 1**. **Figura 1.** Curva de Kaplan-Meier ![](https://user-images.githubusercontent.com/98093302/197033056-4cf2ee69-9240-4004-8435-dbc98d9eb96f.png) A regressão de Cox teve o segundo resultado: - *Hazard ratio* = 0.13; IC 95% = 0.06 a 0.31; p = 0.000). O intervalo de confiança mostra que o efeito da intervenção na população é compatível com uma redução de 69% a 94% da mortalidade ao longo do tempo. Ou seja, mesmo no cenário mais conservador, o efeito esperado da intervenção é muito importante. No entanto, como podemos traduzir o benefício do *hazard ratio* em termos absolutos? Utilizaremos o pacote do Stata *abs_eff* para cálculo do efeito absoluto com base em medidas de tamanho de efeito relativas. O **primeiro passo** é determinar o tempo de análise relevante. Como a mortalidade basal é crescente, o efeito absoluto de uma intervenção é variável ao longo do tempo. De fato, após um tempo muito longo, o efeito absoluto da intervenção será nulo pois todos os pacientes terão morrido. Não existe regra consolidada, mas é preciso determinar um tempo para avaliação razoável. No caso, determinaremos o efeito absoluto da intervenção em 12 meses. O **segundo passo** é determinar a probabilidade basal de sobrevida (risco no grupo placebo/controle). Pode-se utilizar dados da literatura ou do próprio estudo. No caso, pela inspeção da **figura 1**, 25% dos pacientes estão vivos em 12 meses. O **terceiro passo** é o cálculo dos valores absolutos. Para isso iremos utilizar o pacote *abs_eff*: ``` . abseff hrsurv 0.13 0.06 0.31 0.25 Base 1000 The proportion of patients free of event in a certain time-point with control group is 250 per 1000. The anticipated absolute effects is 835 per 1000 (95% CI = 651 to 920). The absolute risk difference is 585 per 1000 (95% CI = 401 to 670). Base 100 The proportion of patients free of event in a certain time-point with control group is 25 per 100. The anticipated absolute effects is 84 per 100 (95% CI = 65 to 92). The absolute risk difference is 59 per 100 (95% CI = 40 to 67). . end of do-file ``` O abseff utiliza o *hazard ratio* (IC 95%) e o risco basal (risco do grupo controle) para cálculo. A primeira linha índica o risco basal transformado na base 1000 ou 100. Neste caso, ele equivale aos 25%. A segunda linha indica o risco absoluto no grupo intervenção. No caso, é esperado que a cada 1000 pacientes tratados, 835 estejam vivos em 12 meses (ou, a cada 100 pacientes tratados, 84 estejam vivos em 12 meses). A terceira linha indica a diferença do risco absoluto entre o grupo controle e intervenção. No caso, 835 – 250 = 585. Ou seja, espera-se, que em cada 1000 pacientes, 585 pacientes a mais estejam vivos em 12 meses com o grupo intervenção. O intervalo de confiança mostra que a diferença de risco é compatível com 401 a 670 pacientes. Ou seja, um efeito expressivo! Com a diferença de risco, podemos calcular o NNT (1/DR). No caso, seria = 1 / (584 / 1000) = 1000 / 584 = 1.7. Ou seja, a cada 1.7 pacientes tratados, podemos esperar que um paciente a mais continue vivo em 12 meses. O *abs_eff* também pode calcular a estimativa com base do número de pacientes que apresentaram o evento (no caso, morte) (**figura 2**). **Figura 2.** Curva de Kaplan-Meier baseada na incidência de eventos ![](https://user-images.githubusercontent.com/98093302/197033721-86ca4745-ef4d-421e-ad82-81caf6baa91b.png) Aqui, utilizaremos o risco basal de o participante ter morrido em 12 meses. No caso, 75%. ``` . abseff hrevent 0.13 0.06 0.31 0.75 Base 1000 The risk of event in a certain time-point with control group is 750 per 1000. The anticipated absolute effects is 165 per 1000 (95% CI = 80 to 349). The absolute risk difference is -585 per 1000 (95% CI = -670 to -401). Base 100 The risk of event in a certain time-point with control group is 75 per 100. The anticipated absolute effects is 16 per 100 (95% CI = 8 to 35). The absolute risk difference is -59 per 100 (95% CI = -67 to -40). ``` O risco de morte em 12 meses é de 750 em 1000 no grupo placebo. A mortalidade esperada com a intervenção é de 165 em 1000, o que indica uma redução de 585 mortes a cada 1000 pacientes tratados. Em um estudo, é comum a utilização de mais de um tempo de avaliação para análise de efeito absoluto com a intervenção. Por exemplo, poder-se-ia calcular o efeito em 6, 12 e 24 meses com os dados do estudo.