Curvas de sobrevida

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Pacheco RL, Martimbianco ALC, Riera, R. Interpretação de resultados de estudos clínicos e sínteses de evidências. 2022. Disponível em: www.nepsbeats.com.

Última atualização: 08/abril/2024.

Analisando um ensaio clínico randomizado em oncologia

No exemplo a seguir, examinaremos um ensaio clínico randomizado que possui o seguinte PICO:

P: Pacientes com carcinoma colorretal metastático

I: Imunoterapia + quimioterapia convencional

C: Placebo + quimioterapia convencional

O: Sobrevida global

A hipótese principal do estudo é a de que a imunoterapia aumenta a sobrevida de pacientes com carcinoma colorretal metastático. O estudo recrutou um total de 48 pacientes (20 no grupo placebo e 28 no grupo intervenção).

Base 1. Base de dados do ensaio clínico randomizado que avaliou imunoterapia em pacientes com carcinoma colorretal metastático.

Code

library(haven)
survival_data <- read_dta("survival_data.dta")

knitr::kable(survival_data[1:10, ], )

studytime	died	group	age
15	0	1	50
6	1	1	67
8	1	0	52
8	1	0	49
17	1	0	49
5	1	0	63
34	0	1	62
22	1	0	57
28	0	1	48
28	1	1	57

As colunas significam:

studytime : tempo (em meses) até a censura ou evento

died: estado (vivo ou morto) do paciente no momento da censura

group: identificação de qual intervenção o paciente recebeu

age: idade do paciente no momento da randomização (linha de base)

A inspeção dos dados permite verificar, por exemplo, que o paciente 1 foi acompanhado por 15 meses e saiu do estudo precocemente. Os pacientes 2 e 3 morreram durante o acompanhamento (6 e 8 meses respectivamente).

Uma boa forma de captar a evolução de eventos ao longo do tempo é por meio de uma curva de sobrevida. O gráfico abaixo apresenta a curva de sobrevida do estudo pelo método de Kaplan-Meier.

Code

library(survival)
library(survminer)
s1 <- survfit(Surv(studytime, died) ~ group, data = survival_data)
ggsurvplot(s1, 
           surv.median.line = "hv", 
           ggtheme = theme_minimal())

Em uma curva de sobrevida, o eixo X irá indicar a passagem de tempo, ou seja, o acompanhamento dos pacientes ao longo do estudo. Na curva apresentada, o eixo Y está indicando a proporção (%) de pacientes vivos. Quanto mais separadas as curvas, maior será a indicação de efeito da intervenção.

No tempo 0 meses (início do estudo), todos os pacientes estavam vivos. Pode-se notar que um pouco após os 20 meses, todos os pacientes do grupo placebo morreram ou abandonaram o estudo. Já no grupo intervenção, cerca de 35% dos pacientes ainda estavam vivos após 40 meses de seguimento do estudo.

Pela inspeção visual da curva de sobrevida, houve um grande distanciamento das curvas, o que parece indicar um benefício importante da intervenção no aumento da sobrevida.

Pode-se também adicionar uma tabela “at risk”, que indicará quantos pacientes ainda estavam em acompanhamento ao longo do seguimento. Nota-se que no início do estudo, todo tamanho amostral (48 pacientes) estavam em risco, e o número foi diminuindo ao longo do tempo.

Code

library(survminer)
ggsurvplot(s1, 
           risk.table = TRUE,
           risk.table.col = "group", 
           surv.median.line = "hv", 
           ggtheme = theme_minimal())

Figura 1. Curva de Kaplan-Meier com tabela “at risk”

Também é possível adicionar intervalos de confiança nas curvas de sobrevida, o que irá demonstrar a incerteza na separação das curvas (figura 2). No caso, é possível perceber uma importante separação das curvas, mesmo nos limites mais conservadores do intervalo de confiança.

Code

library(survminer)
ggsurvplot(s1, 
           conf.int = TRUE, 
           risk.table = TRUE,
           risk.table.col = "group", 
           surv.median.line = "hv", 
           ggtheme = theme_minimal())

Figura 2. Curva de Kaplan-Meier com tabela “at risk” e intervalos de confiança

Uma outra forma de se apresentar curvas de sobrevida, seria inverter o Y para apresentação da proporção de pacientes que apresentaram o evento (figura 3).

Code

library(survminer)
ggsurvplot(s1, 
           surv.median.line = "hv", 
           fun = "event")

Figura 3. Curva de sobrevida (proporção de pacientes com evento) e tabela at risk

A interpretação geral deve ser a mesma. No tempo 0 meses, 0% dos pacientes morreram. Um pouco além dos 20 meses, 100% dos pacientes do grupo placebo morreram.

A figura 3 apresenta a mesma informação da figura 1. A proporção de eventos no eixo Y geralmente é utilizada quando a taxa de eventos é baixa ao longo do estudo, pois há uma melhor visualização. No entanto, não existe certo e errado, pois a informação transmitida é a mesma.

A figura 4 apresenta os intervalos de confiança associados às curvas de mortalidade.

Figura 4. Curva de sobrevida (proporção de pacientes com evento) e tabela at risk e intervalos de confiança.

Code

library(survminer)
ggsurvplot(s1, 
           conf.int = TRUE, 
           risk.table = TRUE,
           risk.table.col = "group", 
           surv.median.line = "hv", 
           fun = "event")

Com a apresentação gráfica das curvas de sobrevida, podemos ter vontade de afirmar que há efeito positivo da intervenção.

No entanto, ainda precisaremos de análises inferenciais mais robustas para chegar a esta conclusão, pois apenas a inspeção das imagens pode nos levar a conclusões errôneas. A regressão de Cox e a estimativa de hazard ratios são necessárias para nos ajudar a entender a magnitude do efeito da intervenção.

--- title: "Curvas de sobrevida" author: RLP format: html: code-fold: true code-tools: true css: style.css editor_options: chunk_output_type: inline execute: warning: false --- **Como citar o conteúdo deste site** Pacheco RL, Martimbianco ALC, Riera, R. Interpretação de resultados de estudos clínicos e sínteses de evidências. 2022. Disponível em: www.nepsbeats.com. Última atualização: 08/abril/2024. ------------------------------------------------------------------------ ***Analisando um ensaio clínico randomizado em oncologia*** No exemplo a seguir, examinaremos um ensaio clínico randomizado que possui o seguinte PICO: ``` P: Pacientes com carcinoma colorretal metastático I: Imunoterapia + quimioterapia convencional C: Placebo + quimioterapia convencional O: Sobrevida global ``` A hipótese principal do estudo é a de que a imunoterapia aumenta a sobrevida de pacientes com carcinoma colorretal metastático. O estudo recrutou um total de 48 pacientes (20 no grupo placebo e 28 no grupo intervenção). **Base 1**. Base de dados do ensaio clínico randomizado que avaliou imunoterapia em pacientes com carcinoma colorretal metastático. ```{r} library(haven) survival_data <- read_dta("survival_data.dta") knitr::kable(survival_data[1:10, ], ) ``` As colunas significam: ``` studytime : tempo (em meses) até a censura ou evento died: estado (vivo ou morto) do paciente no momento da censura group: identificação de qual intervenção o paciente recebeu age: idade do paciente no momento da randomização (linha de base) ``` A inspeção dos dados permite verificar, por exemplo, que o paciente 1 foi acompanhado por 15 meses e saiu do estudo precocemente. Os pacientes 2 e 3 morreram durante o acompanhamento (6 e 8 meses respectivamente). Uma boa forma de captar a evolução de eventos ao longo do tempo é por meio de uma curva de sobrevida. O gráfico abaixo apresenta a curva de sobrevida do estudo pelo método de Kaplan-Meier. ```{r} library(survival) library(survminer) s1 <- survfit(Surv(studytime, died) ~ group, data = survival_data) ggsurvplot(s1, surv.median.line = "hv", ggtheme = theme_minimal()) ``` Em uma curva de sobrevida, o eixo X irá indicar a passagem de tempo, ou seja, o acompanhamento dos pacientes ao longo do estudo. Na curva apresentada, o eixo Y está indicando a proporção (%) de pacientes vivos. Quanto mais separadas as curvas, maior será a indicação de efeito da intervenção. No tempo 0 meses (início do estudo), todos os pacientes estavam vivos. Pode-se notar que um pouco após os 20 meses, todos os pacientes do grupo placebo morreram ou abandonaram o estudo. Já no grupo intervenção, cerca de 35% dos pacientes ainda estavam vivos após 40 meses de seguimento do estudo. Pela inspeção visual da curva de sobrevida, houve um grande distanciamento das curvas, o que **parece indicar** um benefício importante da intervenção no aumento da sobrevida. Pode-se também adicionar uma tabela *“at risk”*, que indicará quantos pacientes ainda estavam em acompanhamento ao longo do seguimento. Nota-se que no início do estudo, todo tamanho amostral (48 pacientes) estavam em risco, e o número foi diminuindo ao longo do tempo. ```{r} library(survminer) ggsurvplot(s1, risk.table = TRUE, risk.table.col = "group", surv.median.line = "hv", ggtheme = theme_minimal()) ``` **Figura 1.** Curva de Kaplan-Meier com tabela *“at risk”* Também é possível adicionar intervalos de confiança nas curvas de sobrevida, o que irá demonstrar a incerteza na separação das curvas (**figura 2**). No caso, é possível perceber uma importante separação das curvas, mesmo nos limites mais conservadores do intervalo de confiança. ```{r} library(survminer) ggsurvplot(s1, conf.int = TRUE, risk.table = TRUE, risk.table.col = "group", surv.median.line = "hv", ggtheme = theme_minimal()) ``` **Figura 2.** Curva de Kaplan-Meier com tabela *“at risk”* e intervalos de confiança Uma outra forma de se apresentar curvas de sobrevida, seria inverter o Y para apresentação da proporção de pacientes que apresentaram o evento (**figura 3**). ```{r} library(survminer) ggsurvplot(s1, surv.median.line = "hv", fun = "event") ``` **Figura 3.** Curva de sobrevida (proporção de pacientes com evento) e tabela *at risk* A interpretação geral deve ser a mesma. No tempo 0 meses, 0% dos pacientes morreram. Um pouco além dos 20 meses, 100% dos pacientes do grupo placebo morreram. A **figura 3** apresenta a mesma informação da **figura 1**. A proporção de eventos no eixo Y geralmente é utilizada quando a taxa de eventos é baixa ao longo do estudo, pois há uma melhor visualização. No entanto, não existe certo e errado, pois a informação transmitida é a mesma. A **figura 4** apresenta os intervalos de confiança associados às curvas de mortalidade. **Figura 4.** Curva de sobrevida (proporção de pacientes com evento) e tabela *at risk* e intervalos de confiança. ```{r} library(survminer) ggsurvplot(s1, conf.int = TRUE, risk.table = TRUE, risk.table.col = "group", surv.median.line = "hv", fun = "event") ``` Com a apresentação gráfica das curvas de sobrevida, podemos ter vontade de afirmar que há efeito positivo da intervenção. No entanto, ainda precisaremos de análises inferenciais mais robustas para chegar a esta conclusão, pois apenas a inspeção das imagens pode nos levar a conclusões errôneas. A regressão de Cox e a estimativa de *hazard ratios* são necessárias para nos ajudar a entender a magnitude do efeito da intervenção.