Desfechos do tipo tempo para evento em oncologia

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Pacheco RL, Martimbianco ALC, Riera, R. Interpretação de resultados de estudos clínicos e sínteses de evidências. 2022. Disponível em: www.nepsbeats.com.

Última atualização: 08/abril/2024.

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Por que precisamos de análise de tempo para evento?

Você está analisando os dados de um ensaio clínico randomizado hipotético que possui o seguinte PICO:

P: pacientes com melanoma avançado

I: imunoterapia + quimioterapia convencional

C: placebo + quimioterapia convencional

O: mortalidade em um ano

A hipótese principal do estudo é a de que a imunoterapia diminui a mortalidade de pacientes com melanoma avançado.

Code

set.seed(150393)

n <- 400
n_group <- 200

#df control
group <- rep("Placebo", n_group)
died  <- sample(c("Alive", "Dead"), n_group, replace = TRUE, prob = (c(0.0, 1)))
study_time <- rnorm(n_group, mean = 18, sd = 4)
study_time <- round(study_time)
age <- rnorm(n_group, mean = 60, sd = 30)
age <- ifelse(age < 18, 18, age)
age <- ifelse(age > 90, 90, age)
age <- round(age)
df_control <- data.frame(group, age, study_time, died)

# df int
group <- rep("Intervention", n_group)
died  <- sample(c("Alive", "Dead"), n_group, replace = TRUE, prob = (c(0.0, 1)))
study_time <- rnorm(n_group, mean = 23, sd = 6)
study_time <- round(study_time)
age <- rnorm(n_group, mean = 60, sd = 30)
age <- ifelse(age < 18, 18, age)
age <- ifelse(age > 90, 90, age)
age <- round(age)
df_int <- data.frame(group, age, study_time, died)


df <- rbind(df_control, df_int)

df <- df[sample(nrow(df)),]

Base 1. Base de dados do ensaio clínico randomizado que avaliou imunoterapia em pacientes com melanoma avançado.

Code

knitr::kable(df[1:12, ], )

	group	age	study_time	died
35	Placebo	57	21	Dead
394	Intervention	24	17	Dead
178	Placebo	90	15	Dead
78	Placebo	18	17	Dead
378	Intervention	85	27	Dead
57	Placebo	77	16	Dead
82	Placebo	61	14	Dead
274	Intervention	72	12	Dead
316	Intervention	72	25	Dead
95	Placebo	71	22	Dead
349	Intervention	90	21	Dead
320	Intervention	90	20	Dead

As colunas significam:

studytime : tempo (em meses) até a censura ou evento

died: estado (vivo ou morto) do paciente no momento da censura

group: identificação de qual intervenção o paciente recebeu

age: idade do paciente no momento da randomização (linha de base)

No total, o ensaio clínico recrutou 200 participantes para o grupo placebo e 200 pacientes para o grupo imunoterapia.

Code

table(df$group)

Intervention      Placebo 
         200          200 

Um problema surge ao analisarmos os dados utilizando riscos ou odds. Todos 400 pacientes do estudo tinham morrido no final do seguimento.

Code

table(df$group, df$died)

              
               Dead
  Intervention  200
  Placebo       200

Neste caso, é errado assumir que a intervenção não teve efeito na redução de mortalidade. Em doenças agressivas, como grande parte das doenças oncológicas, a hipótese principal é de que a intervenção irá aumentar a sobrevida ou “atrasar” a progressão da doença. Para esta análise precisamos adicionar uma nova variável: o tempo.

As análises de variáveis tempo-para-evento captam a ocorrência dos desfechos ao longo do tempo de seguimento dos pacientes e permitem analisar os dados de maneira apropriada.

Em um estudo oncológico, é comum a ocorrência de seguintes situações de seguimento (Figura 1).

Figura 1. Situações de seguimento comuns em um estudo oncológico.

Uma análise de tempo-para-evento capta as informações dos três casos. Ela computará o paciente que apresentou evento durante o seguimento, mas também considerará os pacientes “censurados”, seja por terem perdido seguimento ao longo do estudo ou por não terem apresentado o evento durante o tempo de seguimento do estudo.

Por este motivo, as análises de tempo-para-evento são as mais apropriadas para estudos em oncologia.

Descrevendo o tempo de vida de pessoas em um estudo

Estudos que avaliam desfechos do tipo tempo para evento normalmente descrevem a mediana de “sobrevida” dos grupos do ensaio clínico randomizado.

Normalmente, a distribuição do tempo até o evento de participantes em um estudo é assimétrica. Em estudos de oncologia, é comum acontecer alta frequência de mortalidade/eventos no começo do seguimento e uma ocorrência menos gradual de eventos ao passar do tempo. Além disso, existem outliers por pacientes que vivem um tempo consideravelmente maior que os outros.

Code

library(tidyverse)

ggplot(df, aes(x = study_time, fill = group)) +
  geom_histogram(binwidth = 5, position = "dodge") +
  labs(title = "Tempo até a morte",
       x = "Tempo (meses)",
       y = "Frequência") +
  theme_minimal() + facet_wrap(~group)

A figura acima apresenta o histograma do tempo até o evento de pacientes em um ensaio clínico randomizado.

Code

df <- df %>%
  mutate(died_num = ifelse(died == "Dead", 1, 0))

library(survival)
library(survminer)
s1 <- survfit(Surv(study_time, died_num) ~ group, data = df)

summary(s1)$table

                   records n.max n.start events  rmean se(rmean) median 0.95LCL
group=Intervention     200   200     200    200 22.895 0.4259928     23      22
group=Placebo          200   200     200    200 17.865 0.2853662     18      17
                   0.95UCL
group=Intervention      24
group=Placebo           19

Code

quantile(x = s1, probs = c(0.25, 0.75), conf.int = FALSE)

                     25 75
group=Intervention 18.5 27
group=Placebo      15.0 21

Um estudo poderia descrever os resultados da seguinte maneira:

• A mediana de sobrevida dos pacientes no grupo intervenção foi de 23 meses (Intervalo interquartil = 18,5 a 27 meses).
• A mediana de sobrevida dos pacientes no grupo placebo foi de 18 meses (Intervalo interquartil = 15 a 21 meses).

Deste modo, a metade dos pacientes no grupo intervenção teve sobrevida de até 23 meses (1/4 de até 18,5 meses e 3/4 de até 27 meses).

No grupo placebo, a sobrevida foi em média menor, pois metade dos pacientes teve sobrevida de até 18 meses (1/4 de até 15 meses e 3/4 de até 21 meses).