Regressão de Cox e hazard ratio

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Pacheco RL, Martimbianco ALC, Riera, R. Interpretação de resultados de estudos clínicos e sínteses de evidências. 2022. Disponível em: www.nepsbeats.com.

Última atualização: 08/abril/2024.

No exemplo a seguir, examinaremos um ensaio clínico randomizado que possui o seguinte PICO:

P: pacientes com carcinoma colorretal metastático

I: imunoterapia + quimioterapia convencional

C: placebo + quimioterapia convencional

O: Sobrevida global

A hipótese principal do estudo é a de que a imunoterapia aumenta a sobrevida de pacientes com carcinoma colorretal metastático. O estudo recrutou um total de 48 pacientes (20 no grupo placebo e 28 no grupo intervenção).

Base 1. Base de dados do ensaio clínico randomizado que avaliou imunoterapia em pacientes com carcinoma colorretal metastático.

Code

library(haven)
survival_data <- read_dta("C:/Users/casa/OneDrive/cursos AE/curso_dgits _revisao/teste km/survival_data.dta")

knitr::kable(survival_data[1:10, ], )

studytime	died	group	age
15	0	1	50
6	1	1	67
8	1	0	52
8	1	0	49
17	1	0	49
5	1	0	63
34	0	1	62
22	1	0	57
28	0	1	48
28	1	1	57

As colunas significam:

studytime : tempo (em meses) até a censura ou evento

died: estado (vivo ou morto) do paciente no momento da censura

group: identificação de qual intervenção o paciente recebeu

age: idade do paciente no momento da randomização (linha de base)

A curva de sobrevida está apresentada na figura 1.

Code

library(survminer)
library(survival)
s1 <- survfit(Surv(studytime, died) ~ group, data = survival_data)
ggsurvplot(s1, 
           conf.int = TRUE, 
           risk.table = TRUE,
           risk.table.col = "group", 
           surv.median.line = "hv", 
           ggtheme = theme_minimal())

Figura 1. Curva de Kaplan-Meier

Pela inspeção visual da figura 1, houve um grande distanciamento entre as curvas, o que parece indicar um benefício importante da intervenção no aumento da sobrevida. No entanto, precisamos utilizar um modelo de regressão para mensurar a magnitude do efeito. O modelo mais comumente utilizado é o modelo de Cox.

Code

library(survival)
library(tidyverse)
library(gtsummary)
coxph(Surv(studytime, died) ~ group, data = survival_data)

Call:
coxph(formula = Surv(studytime, died) ~ group, data = survival_data)

         coef exp(coef) se(coef)      z       p
group -2.0850    0.1243   0.4443 -4.692 2.7e-06

Likelihood ratio test=25.05  on 1 df, p=5.6e-07
n= 48, number of events= 31

Code

coxph(Surv(studytime, died) ~ group, data = survival_data) |> 
  tbl_regression(exp = TRUE)

Characteristic	HR¹	95% CI¹	p-value
Drug type	0.12	0.05, 0.30	<0.001
¹ HR = Hazard Ratio, CI = Confidence Interval

O resultado é um hazard ratio de 0.12. O intervalo de confiança de 95% é de 0.05 a 0.30. Também temos um valor de p (<0.001), indicando que podemos rejeitar com confiança a hipótese nula de que os hazards dos grupos intervenção e placebo são os mesmos.

Esse ensaio clínico randomizado poderia sumarizar o resultado da seguinte forma:

Hazard ratio = 0.12; IC 95% = 0.05 a 0.30; p = 0.000).

Mas o que é o hazard ratio? O hazard ratio pode ser encarado como um “risco médio” ao longo do período. Ou seja, neste caso, podemos interpretar que em média o risco de um participantes morrer é 88% menor no grupo intervenção do que no grupo placebo.

O intervalo de confiança mostra que o efeito da intervenção na população é compatível com uma redução de 70% a 95% da mortalidade ao longo do tempo. Ou seja, mesmo no cenário mais conservador, o efeito esperado da intervenção é muito importante, o que confirma a impressão inicial de separação das curvas pela inspeção visual da curva de sobrevida (figura 1).

De fato, o modelo de regressão de Cox possui uma premissa muito importante: a de que a diferença relativa de riscos entre os grupos é constante ao longo do tempo. Essa premissa é chamada de “proporcionalidade dos hazards”.

Existem várias maneiras que um estatístico pode analisar a proporcionalidade de hazards. Uma dela é pelo gráfico “log-log plot of survival” (figura 2).

Code

plot(s1, fun = "cloglog", xlab = "Time (in days) using log",
     ylab = "log-log survival")

Figura 2. Log-log plot of survival

A teoria por trás desse gráfico é um pouco complexa, mas, em síntese, quando as curvas se cruzam em algum momento, a premissa de proporcionalidade entre os hazards não se sustenta. Neste caso, as curvas estão suficientemente paralelas para não duvidarmos dessa premissa. No entanto, existem outras formas de se avaliar a premissa da proporcionalidade, sendo a mais importante o contexto clínico avaliado pelo ensaio clínico randomizado.

Regressão de Cox ajustada

Como em qualquer regressão, podemos ajustar o modelo de regressão para variáveis de interesse. A análise abaixo apresenta a análise anterior ajustada pela idade dos pacientes na linha de base.

Code

library(survival)
library(tidyverse)
library(gtsummary)

coxph(Surv(studytime, died) ~ group + age, data = survival_data) |> 
  tbl_regression(exp = TRUE)

Characteristic	HR¹	95% CI¹	p-value
Drug type	0.10	0.04, 0.24	<0.001
Patient's age at start of exp.	1.12	1.04, 1.21	0.002
¹ HR = Hazard Ratio, CI = Confidence Interval

Esse ensaio clínico randomizado poderia sumarizar o resultado desta forma:

Hazard ratio não ajustado = 0.12; IC 95% = 0.05 a 0.30; p = 0.000).
Hazard ratio ajustado pela idade = 0.10; IC 95% = 0.04 a 0.24; p = 0.000.

O hazard ratio ajustado pela idade indica um benefício ainda mais robusto com a intervenção.

Também é possível relatar uma curva de sobrevida ajustada (figura 3). Nesse caso, a curva ajustada, assim como hazard ratio, é muito similar à não ajustada.

Code

library(survminer)
library(survival)
library(pammtools)
library(riskRegression)
library(adjustedCurves)
library(tidyverse)

survival_data <- survival_data |> mutate(groupfactor = as.factor(group))

s1 <- coxph(Surv(studytime, died) ~ groupfactor + age, data = survival_data, x = TRUE)


iptw <- adjustedsurv(data = survival_data, 
                     variable = "groupfactor", 
                     ev_time = "studytime",
                     event = "died", 
                     method = "direct",
                     outcome_model = s1, 
                     conf_int = TRUE)

plot(iptw, conf_int = TRUE, median_surv_lines = TRUE, censoring_ind="points", censoring_ind_shape=3,
     censoring_ind_size=2, xlab = "Time (in months)", ylab = "Survival probability", main = "Adjusted Kaplan-Meier curve")

Figura 3. Curva de Kaplan-Meier (análise ajustada pela idade)

--- title: "Regressão de Cox e hazard ratio" author: RLP format: html: code-fold: true code-tools: true css: style.css editor_options: chunk_output_type: inline execute: warning: false --- **Como citar o conteúdo deste site** Pacheco RL, Martimbianco ALC, Riera, R. Interpretação de resultados de estudos clínicos e sínteses de evidências. 2022. Disponível em: www.nepsbeats.com. Última atualização: 08/abril/2024. ------------------------------------------------------------------------ No exemplo a seguir, examinaremos um ensaio clínico randomizado que possui o seguinte PICO: ``` P: pacientes com carcinoma colorretal metastático I: imunoterapia + quimioterapia convencional C: placebo + quimioterapia convencional O: Sobrevida global ``` A hipótese principal do estudo é a de que a imunoterapia aumenta a sobrevida de pacientes com carcinoma colorretal metastático. O estudo recrutou um total de 48 pacientes (20 no grupo placebo e 28 no grupo intervenção). **Base 1**. Base de dados do ensaio clínico randomizado que avaliou imunoterapia em pacientes com carcinoma colorretal metastático. ```{r} library(haven) survival_data <- read_dta("C:/Users/casa/OneDrive/cursos AE/curso_dgits _revisao/teste km/survival_data.dta") knitr::kable(survival_data[1:10, ], ) ``` As colunas significam: ``` studytime : tempo (em meses) até a censura ou evento died: estado (vivo ou morto) do paciente no momento da censura group: identificação de qual intervenção o paciente recebeu age: idade do paciente no momento da randomização (linha de base) ``` A curva de sobrevida está apresentada na **figura 1**. ```{r} library(survminer) library(survival) s1 <- survfit(Surv(studytime, died) ~ group, data = survival_data) ggsurvplot(s1, conf.int = TRUE, risk.table = TRUE, risk.table.col = "group", surv.median.line = "hv", ggtheme = theme_minimal()) ``` **Figura 1.** Curva de Kaplan-Meier Pela inspeção visual da **figura 1**, houve um grande distanciamento entre as curvas, o que parece indicar um benefício importante da intervenção no aumento da sobrevida. No entanto, precisamos utilizar um modelo de regressão para mensurar a magnitude do efeito. O modelo mais comumente utilizado é o modelo de Cox. ```{r} library(survival) library(tidyverse) library(gtsummary) coxph(Surv(studytime, died) ~ group, data = survival_data) coxph(Surv(studytime, died) ~ group, data = survival_data) |> tbl_regression(exp = TRUE) ``` O resultado é um *hazard ratio* de 0.12. O intervalo de confiança de 95% é de 0.05 a 0.30. Também temos um valor de p (\<0.001), indicando que podemos rejeitar com confiança a hipótese nula de que os *hazards* dos grupos intervenção e placebo são os mesmos. Esse ensaio clínico randomizado poderia sumarizar o resultado da seguinte forma: - *Hazard ratio* = 0.12; IC 95% = 0.05 a 0.30; p = 0.000). Mas o que é o *hazard ratio*? O *hazard ratio* pode ser encarado como um “risco médio” ao longo do período. Ou seja, neste caso, podemos interpretar que em média o risco de um participantes morrer é 88% menor no grupo intervenção do que no grupo placebo. O intervalo de confiança mostra que o efeito da intervenção na população é compatível com uma redução de 70% a 95% da mortalidade ao longo do tempo. Ou seja, mesmo no cenário mais conservador, o efeito esperado da intervenção é muito importante, o que confirma a impressão inicial de separação das curvas pela inspeção visual da curva de sobrevida (**figura 1**). De fato, o modelo de regressão de Cox possui uma premissa muito importante: a de que a diferença relativa de riscos entre os grupos é constante ao longo do tempo. Essa premissa é chamada de “proporcionalidade dos hazards”. Existem várias maneiras que um estatístico pode analisar a proporcionalidade de hazards. Uma dela é pelo gráfico “log-log plot of survival” (**figura 2**). ```{r} plot(s1, fun = "cloglog", xlab = "Time (in days) using log", ylab = "log-log survival") ``` **Figura 2.** Log-log plot of survival A teoria por trás desse gráfico é um pouco complexa, mas, em síntese, quando as curvas se cruzam em algum momento, a premissa de proporcionalidade entre os *hazards* não se sustenta. Neste caso, as curvas estão suficientemente paralelas para não duvidarmos dessa premissa. No entanto, existem outras formas de se avaliar a premissa da proporcionalidade, sendo a mais importante o contexto clínico avaliado pelo ensaio clínico randomizado. ***Regressão de Cox ajustada*** Como em qualquer regressão, podemos ajustar o modelo de regressão para variáveis de interesse. A análise abaixo apresenta a análise anterior ajustada pela idade dos pacientes na linha de base. ```{r} library(survival) library(tidyverse) library(gtsummary) coxph(Surv(studytime, died) ~ group + age, data = survival_data) |> tbl_regression(exp = TRUE) ``` Esse ensaio clínico randomizado poderia sumarizar o resultado desta forma: - *Hazard ratio* não ajustado = 0.12; IC 95% = 0.05 a 0.30; p = 0.000). - *Hazard ratio* ajustado pela idade = 0.10; IC 95% = 0.04 a 0.24; p = 0.000. O *hazard ratio* ajustado pela idade indica um benefício ainda mais robusto com a intervenção. Também é possível relatar uma curva de sobrevida ajustada (**figura 3**). Nesse caso, a curva ajustada, assim como *hazard ratio*, é muito similar à não ajustada. ```{r} library(survminer) library(survival) library(pammtools) library(riskRegression) library(adjustedCurves) library(tidyverse) survival_data <- survival_data |> mutate(groupfactor = as.factor(group)) s1 <- coxph(Surv(studytime, died) ~ groupfactor + age, data = survival_data, x = TRUE) iptw <- adjustedsurv(data = survival_data, variable = "groupfactor", ev_time = "studytime", event = "died", method = "direct", outcome_model = s1, conf_int = TRUE) plot(iptw, conf_int = TRUE, median_surv_lines = TRUE, censoring_ind="points", censoring_ind_shape=3, censoring_ind_size=2, xlab = "Time (in months)", ylab = "Survival probability", main = "Adjusted Kaplan-Meier curve") ``` **Figura 3.** Curva de Kaplan-Meier (análise ajustada pela idade)