Continuaremos analisando um ensaio clínico randomizado que possui o seguinte PICO:
P: pacientes com Covid-19 grave
I: “covidina”
C: placebo
O: mortalidade em 28 dias e tempo de internação
A hipótese principal do estudo é a de que a covidina reduziria a mortalidade e o tempo de internação dos pacientes com Covid-19 em 28 dias, podendo ser utilizada no tratamento de pacientes graves. No total, o ensaio clínico recrutou 200 participantes para o grupo covidina e 200 participantes para o grupo placebo.
Base 1. Base de dados do ensaio clínico randomizado que avaliou a covidina para pacientes com Covid-19 grave.
Code
knitr::kable(df[1:10, ], )
id
group
age
days_hosp
marker
190
1
Placebo
53
14
0
163
2
Placebo
36
15
0
201
3
Intervention
55
23
1
373
4
Intervention
56
11
0
207
5
Intervention
69
26
1
43
6
Placebo
56
20
1
384
7
Intervention
50
20
0
243
8
Intervention
90
17
0
387
9
Intervention
50
11
0
273
10
Intervention
90
14
0
Analisaremos se a covidina reduz o tempo de internação dos pacientes com Covid-19 grave. Pela inspeção visual do scatterplot, parece que há um número maior de participantes do grupo de placebo com tempo de internação maior em comparação com o grupo covidina.
Code
library(tidyverse)ggplot(df, aes(x = group, y = days_hosp)) +geom_jitter() +theme_minimal() +ylab("Dias de hospilização") +xlab("Grupo")
Para a análise inferencial mais robusta, utilizaremos um modelo de regressão linear para avaliar a diferença entre os grupos de intervenção e controle. Como esta análise nào é ajustada, o resultado será equivalente a de um teste T.
Call:
glm(formula = df$days_hosp ~ df$group_num)
Coefficients:
Estimate Std. Error t value Pr(>|t|)
(Intercept) 18.3800 0.4110 44.723 <2e-16 ***
df$group_num -5.6700 0.5812 -9.756 <2e-16 ***
---
Signif. codes: 0 '***' 0.001 '**' 0.01 '*' 0.05 '.' 0.1 ' ' 1
(Dispersion parameter for gaussian family taken to be 33.77965)
Null deviance: 16659 on 399 degrees of freedom
Residual deviance: 13444 on 398 degrees of freedom
AIC: 2547.1
Number of Fisher Scoring iterations: 2
O resultado acima mostra que a média de dias de hospitalização no grupo placebo foi de 18,4 dias e o grupo covidina teve -5,7 dias de hospitalização. O p-valor foi < 0,0001, indicando que a diferença entre os grupos é estatisticamente significativa e que a hipótese nula pode ser afastada com segurança.
Um leitor desavisado poderia concluir que a intervenção reduz de maneira importante o tempo de internação dos pacientes com Covid-19 grave.
No entato, vamos adicionar uma nova varíavel na nossa análise: um marcador genético hipotético que piora substancialmente o prognóstico de pacientes com Covid-19.
Este marcador genético é representado pela variável marker, que assume o valor 1 para os pacientes que possuem o marcador e 0 para os que não possuem.
Code
ggplot(df, aes(x = group, y = days_hosp, colour =as.factor(marker))) +geom_jitter() +theme_minimal() +ylab("Dias de hospilização") +xlab("Grupo") +labs(colour ="Marcador genético")
O gráfico mostra um desbalanço no tempo de hospilização dos pacientes que tinham ou não o fator prognóstico. Ao compararmos os pacientes sem fator prognóstico no grupo intervenção ou placebo, a distribuição nos dias de hospitalização parecem similares.
Um ponto importante de ser notado é que por algum motivo mais participantes com o marcador positivo estão no grupo placebo, o que levanta dúvidas sobre a randomização, uma vez que um desbalanço importante como este não era esperado.
Vamos ajustar o modelo anterior para incluir o marcador genético na análise.
Call:
glm(formula = df$days_hosp ~ df$group_num + df$marker)
Coefficients:
Estimate Std. Error t value Pr(>|t|)
(Intercept) 11.8094 0.2710 43.573 <2e-16 ***
df$group_num 0.2435 0.3271 0.744 0.457
df$marker 13.1412 0.3663 35.877 <2e-16 ***
---
Signif. codes: 0 '***' 0.001 '**' 0.01 '*' 0.05 '.' 0.1 ' ' 1
(Dispersion parameter for gaussian family taken to be 7.982907)
Null deviance: 16659.2 on 399 degrees of freedom
Residual deviance: 3169.2 on 397 degrees of freedom
AIC: 1971.1
Number of Fisher Scoring iterations: 2
Podemos notar que a diferença do tempo de hospitalização entre os grupos desapareceu, a diferença de média da análise ajustada foi de 0,2 dias e o valor de p = 0.457.
A presença do marcador genético foi estatisticamente significante, com pacientes com o marcador positivo tendo em média 13 dias a mais de hospitalização.
Portanto, a análise ajustada mostrou que a covidina não reduziu o tempo de hospitalização dos pacientes com Covid-19 grave, mas que a presença do marcador genético aumentou o tempo de hospitalização.
Neste caso hipotético, a análise não ajustada levaria a uma conclusão errônea devido ao desbalanço do fator prognóstico conhecido (marcador genético).
A decisão de ajustar modelos estatístico deve ser sempre muito bem ponderada, pois os resultados e conclusões podem ser substancialmente diferentes.
Conhecimento da situação clínica e bom senso são fatores essenciais na condução de análises estatísticas.
---title: "Análises ajustadas"author: RLPformat: html: code-fold: true code-tools: truecss: style.csseditor_options: chunk_output_type: inlineexecute: warning: false---## Análises ajustadas**Como citar o conteúdo deste site**Pacheco RL, Martimbianco ALC, Riera, R. Análises ajustadas. 2024. Disponível em: www.nepsbeats.com.Última atualização: 10/abr/2024.------------------------------------------------------------------------Continuaremos analisando um ensaio clínico randomizado que possui o seguinte PICO:- P: pacientes com Covid-19 grave- I: "covidina"- C: placebo- O: mortalidade em 28 dias e tempo de internaçãoA hipótese principal do estudo é a de que a covidina reduziria a mortalidade e o tempo de internação dos pacientes com Covid-19 em 28 dias, podendo ser utilizada no tratamento de pacientes graves. No total, o ensaio clínico recrutou 200 participantes para o grupo covidina e 200 participantes para o grupo placebo.```{r}set.seed(150393)n <-400n_group <-100#df control_1group <-rep("Placebo", n_group)marker <-rep(1, n_group)days_hosp <-rnorm(n_group, mean =25, sd =2)days_hosp <-round(days_hosp)age <-rnorm(n_group, mean =60, sd =30)age <-ifelse(age <18, 18, age)age <-ifelse(age >90, 90, age)age <-round(age)df_control_1 <-data.frame(group, age, days_hosp, marker)#df control_2group <-rep("Placebo", n_group)marker <-rep(0, n_group)days_hosp <-rnorm(n_group, mean =12, sd =3)days_hosp <-round(days_hosp)age <-rnorm(n_group, mean =60, sd =30)age <-ifelse(age <18, 18, age)age <-ifelse(age >90, 90, age)age <-round(age)df_control_2 <-data.frame(group, age, days_hosp, marker)# df int_1group <-rep("Intervention", 10)marker <-rep(1, 10)days_hosp <-rnorm(10, mean =25, sd =2)days_hosp <-round(days_hosp)age <-rnorm(10, mean =60, sd =30)age <-ifelse(age <18, 18, age)age <-ifelse(age >90, 90, age)age <-round(age)df_int_1 <-data.frame(group, age, days_hosp, marker)# df int_2group <-rep("Intervention", 190)marker <-rep(0, 190)days_hosp <-rnorm(190, mean =12, sd =3)days_hosp <-round(days_hosp)age <-rnorm(190, mean =60, sd =30)age <-ifelse(age <18, 18, age)age <-ifelse(age >90, 90, age)age <-round(age)df_int_2 <-data.frame(group, age, days_hosp, marker)df <-rbind(df_control_1, df_control_2, df_int_1, df_int_2)df <- df[sample(nrow(df)),]id <-1:ndf <-data.frame(id, df)```**Base 1**. Base de dados do ensaio clínico randomizado que avaliou a covidina para pacientes com Covid-19 grave.```{r}knitr::kable(df[1:10, ], )```Analisaremos se a covidina reduz o tempo de internação dos pacientes com Covid-19 grave. Pela inspeção visual do scatterplot, parece que há um número maior de participantes do grupo de placebo com tempo de internação maior em comparação com o grupo covidina. ```{r}library(tidyverse)ggplot(df, aes(x = group, y = days_hosp)) +geom_jitter() +theme_minimal() +ylab("Dias de hospilização") +xlab("Grupo")```Para a análise inferencial mais robusta, utilizaremos um modelo de regressão linear para avaliar a diferença entre os grupos de intervenção e controle. Como esta análise nào é ajustada, o resultado será equivalente a de um teste T.```{r}library(tidyverse)df <- df |>mutate(group_num =ifelse(group =="Intervention", 1, 0))m1 <-glm(df$days_hosp ~ df$group_num)summary(m1)```O resultado acima mostra que a média de dias de hospitalização no grupo placebo foi de 18,4 dias e o grupo covidina teve -5,7 dias de hospitalização. O p-valor foi < 0,0001, indicando que a diferença entre os grupos é estatisticamente significativa e que a hipótese nula pode ser afastada com segurança. Um leitor desavisado poderia concluir que a intervenção reduz de maneira importante o tempo de internação dos pacientes com Covid-19 grave.No entato, vamos adicionar uma nova varíavel na nossa análise: um marcador genético hipotético que piora substancialmente o prognóstico de pacientes com Covid-19. Este marcador genético é representado pela variável `marker`, que assume o valor 1 para os pacientes que possuem o marcador e 0 para os que não possuem. ```{r}ggplot(df, aes(x = group, y = days_hosp, colour =as.factor(marker))) +geom_jitter() +theme_minimal() +ylab("Dias de hospilização") +xlab("Grupo") +labs(colour ="Marcador genético")```O gráfico mostra um desbalanço no tempo de hospilização dos pacientes que tinham ou não o fator prognóstico. Ao compararmos os pacientes sem fator prognóstico no grupo intervenção ou placebo, a distribuição nos dias de hospitalização parecem similares.Um ponto importante de ser notado é que por algum motivo mais participantes com o marcador positivo estão no grupo placebo, o que levanta dúvidas sobre a randomização, uma vez que um desbalanço importante como este não era esperado.Vamos ajustar o modelo anterior para incluir o marcador genético na análise.```{r}m2 <-glm(df$days_hosp ~ df$group_num + df$marker)summary(m2)```Podemos notar que a diferença do tempo de hospitalização entre os grupos desapareceu, a diferença de média da análise ajustada foi de 0,2 dias e o valor de p = 0.457. A presença do marcador genético foi estatisticamente significante, com pacientes com o marcador positivo tendo em média 13 dias a mais de hospitalização. Portanto, a análise ajustada mostrou que a covidina não reduziu o tempo de hospitalização dos pacientes com Covid-19 grave, mas que a presença do marcador genético aumentou o tempo de hospitalização. Neste caso hipotético, a análise não ajustada levaria a uma conclusão errônea devido ao desbalanço do fator prognóstico conhecido (marcador genético). A decisão de ajustar modelos estatístico deve ser sempre muito bem ponderada, pois os resultados e conclusões podem ser substancialmente diferentes. Conhecimento da situação clínica e bom senso são fatores essenciais na condução de análises estatísticas.
